淺談乳癌單株抗體新藥Trastuzumab

陳昱旻藥師

前言

乳癌目前居台灣女性癌症發生率第二位,僅次於子宮頸癌。據估計國內每年約有兩千多人罹患乳癌,然而卻有一半以上病人因此而死亡。民國89年女性乳癌之死亡率是佔所有惡性腫瘤的第五位,全年乳癌死亡人數為1149人,較88年增加5.21%,據此推估每十萬人口死亡率是10.61。由於乳癌的死亡率如此之高,所以積極發展乳癌之新藥物治療,相信將有助於減少乳癌之死亡率。最近關於乳癌的治療有一突破性的進展,就是利用單株抗體Trastuzumab(Herceptin®)來對抗致癌基因(HER2)高表現型乳癌之藥品。因Trastuzumab獨特之抗癌機轉及療效,已於19989月底經美國藥物食品管理局(FDA)核准上市,隨後在200012月也經台灣衛生署核准上市。

適應症

目前衛生署核准的適應症是單獨使用於治療腫瘤細胞上有過度HER2表現(overexpression),曾接受過一次以上化學治療之轉移性乳癌病人。

HER2基因

要了解HER2Trastuzumab的作用機轉之前,須要先了解HER2這個基因。『HER2基因』可以製造出一種蛋白質叫做「人類上皮生長因子接受器第2蛋白」(human epidermal growth factor receptor 2 proteinHER2 protein),這種蛋白質附著在細胞膜上,可作為一種生長素接受器,它可以接受訊息而加速細胞的生長與分裂。HER2基因作用被加強時(amplification),會產生大量HER2接受器,也就是會有HER2過度表現(overexpression)的現象,造成細胞快速生長,甚至如同癌細胞一般。我們可以利用免疫組織化學試驗或分子生物學的方法來檢HER2。而臨床上在原發性乳癌病人中,會發現約有25%到30%其癌細胞有HER2過度表現的現象;而這些乳癌患者比無HER2過度表現患者,預後較差,對荷爾蒙治療或傳統CMF(CyclophosphamideMethotrexateFluorouracil)化學治療的效果也較差,在短時間內復發的機率相對較高,甚至病人存活時間也較短。由這些觀察中可以推測HER2過度表現可能是導致此類乳癌發生的原因之一,所以如果能找到一種藥物能夠抑制HER2的功能,理論上應該能抑制這類癌細胞的生長,Trastuzumab就是這樣誕生的。

作用機轉

Trastuzumab是由DNA基因重組技術製成的人化單株抗體(humanized monoclonal antibody),人化單株抗體的優點是人體對此單株抗體不會發生過敏免疫反應。目前Trastuzumab的作用機轉仍在陸續瞭解中,最主要它可以選擇性地作用在腫瘤細胞HER2上,降低HER2蛋白的過度表現,進而導致腫瘤細胞增生減少。另外它也可以經由調節一種抗體依賴型細胞媒介細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicityADCC)來殺死腫瘤細胞。

臨床療效

Baselga等學者首先進行Trastuzumab之人體試驗,共46例轉移性乳癌併HER2過度表現的患者接受治療,整體反應率為11.6%。另一篇大規模的第二相臨床試驗,將Trastuzumab用於222例以前曾接受一或二種的化學治療,且HER2陽性之轉移性乳癌病人。結果發現Trastuzumab整體反應率是15%,有8人全部緩解、26人部分緩解,平均緩解期是9.1個月,平均存活期是13個月,除了4.7%有心臟方面的毒性外,並未出現明顯之毒性。因此作者認為Trastuzumab單獨使用在治療HER2過度表現的轉移性乳癌,效果很好

除了單獨使用的療效之外,Trastuzumab在與化學治療藥物併用時,還可以加強其效果。有一篇臨床試驗比較轉移性乳癌單獨使用化學療,與Trastuzumab合併化學療,其結果顯示,合併療法可增加反應率53%,使治療有效期延長58%,腫瘤惡化期延緩65%。根據Slamon等學者進行一個第三相隨機分配的臨床試驗,將轉移乳癌病患469隨機分為二組:一組(234)單純接受化學治療,另一組(235)同時接受化學治療及Trastuzumab結果發現加上Trastuzumab組的反應率從16%升高到42%;於以前用過Doxorubicin者從45%升高到52%,總緩解率從32%增加到49%;到腫瘤惡化時間(time to tumor progression)3.6個月延長到7.6個月;平均存活率提升45%。另外一篇Slamon指出Trastuzumab合併化學治療與單純只做化療的病例作比較,發現Trastuzumab合併化學治療效果明顯優於單純只做化療者,如延緩腫瘤惡化時間(平均7.4個月對應4.6個月);對癌細胞有較長的反應期(平均9.1個月對應6.1個月);一年的死亡率較低(平均22%對應33%);有較長的平均存活期(25.1個月對應20.3個月)。Burstein等學者也評估Trastuzumab合併使Vinorelbine在治療HER2陽性的40例轉移性乳癌病患,結果發現整體反應率亦高達75%。因此整體看來Trastuzumab與傳統化學治療併用確實對轉移性乳癌患者的病情的控制較為有效。所以對轉移性乳癌同時有HER2過度表現的患者,併用Trastuzumab加上化學治療如TaxolDoxorubicinVinorelbine等,應該是很好選擇。

劑量與用法

Trastuzumab是由靜脈輸注方式投與,每週注射一次,不可以快速靜脈注射方式 (IV push or bolus) 給藥。初始劑量為4mg/kg,在90分鐘內靜脈輸注。維持劑量為每週2mg/kg(可在30分鐘內輸注)。其治療療程時間長短,目前未有定論,大多數研究認為應依病患的實際病情考量,持續施打直至疾病惡化時,平均約為17週左右。

調配注意事項

Trastuzumab產品為一無菌、無防腐劑凍晶粉末之靜脈注射劑,內含440mg Trastuzumab並附有一瓶30 ml1.1% 苯乙醇(benzyl alcohol)防腐劑的制菌注射用水,以供配製Trastuzumab。只需用20 ml的制菌注射用水作稀釋劑來配製,剩下大約10 ml須丟棄。如果使用全部30 ml的稀釋劑來配製藥品會低於藥品預定的濃度(21mg/ml)。稀釋後Trastuzumab須放置冰箱下層,可維持安定達28天。如果因病人對benzyl alcohol過敏,而改用不含防腐劑的無菌注射用水配製的Trastuzumab注射液應立即使用,剩餘的則應棄置不可使用。再來是從小瓶中抽出適當配製過Trastuzumab的劑量,加到裝有0.9% NaCl 250ml的溶液中稀釋,禁止使用5% Dextrose溶液,因為會引起蛋白質凝集。

副作用

Trastuzumab攻擊之目標是癌細胞表面上過度表現的HER2,因此對正常細胞影響不大,副作用比起一般化學治療藥物少了很多,最普遍的副作用是與輸注有關的症狀,如發燒和冷顫,通常在第一次輸注後發生,但是當持續治療後,發燒或冷顫的情況會減少。其餘的副作用多半輕微且停藥後即可恢復,如噁心、嘔吐、頭痛、無力、發燒、貧血、咳嗽、腹瀉、出疹、感染等。雖然如此,仍有些副作用必須特別注意,學者Cobleigh發現在單獨使用Trastuzumab時,有4.7%的病人會有心臟功能障礙。另外在Trastuzumabanthracycline(DoxorubicinEpirubicin)併用時,其心臟毒性會被加強,而使心臟功能障礙的發生率提高到18%。所以對於有症狀之心臟衰竭、高血壓病史或冠狀動脈疾病的病人,使用上要相當小心。

結語

目前在原發性乳癌病患已發現25%30%其癌細胞有HER2過度表現的現象,且此類病患對荷爾蒙治療或傳統化學治療之反應不佳,幸好Trastuzumab單株抗體在第二相的臨床試驗顯示不論是單獨使用,或者是Trastuzumab與其他化療藥物合併使用,對轉移性乳癌都有不錯的療效。因此相信Trastuzumab上市會造福更多HER2呈陽性的轉移性乳癌病人。

參考資料:

1.        Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J et al. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185 HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neuoverexpressing metastatic breast cancer.  J Clin Oncol 1996; 14:737-744.

2.        Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-her2 monoclonal antibody in women who have her2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease.  J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.

3.        Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/MBC) markedly increases anticancer activity: a randomized, multinational controlled Phase III trial.  Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17:98a.

4.        Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer.  J Clin Oncol 2001; 19:2722-2730.

5.        Livingstona RB, Esteva FJ. Chemotherapy and herceptin for HER-2+ metastatic breast cancer: the best drug?  The Oncologist  2001; 6: 315-316.

6.        Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of Chemotherapy plus a Monoclonal Antibody against HER2 for Metastatic Breast Cancer That Overexpresses HER2.  N Engl J Med  2001;344: 783-792.